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Yo estoy soñando, una investigadora principal del se oye hablar de las las partes, la central de hombres, en el tratamiento de los tumores, comparado con las enfermedades hematológica, los tumores sólidos pueden poner una serie de obstáculos a las células cartel que hace que esta terapia sea un poco más complicada. En este tipo de tumores, primero las células cartel tienen que llegar al tumor y, una vez dentro del tumor tiene que reconocer el antígeno y empezar a eliminar la totalidad del tumor, pero para poder hacer esto, primero van a tener que expandirse y persistir en un ambiente que es altamente impresor. Sabéis que los tumores sólidos tienen niveles muy altos de expresión de inhibición de personas o de células supervisoras, también en caso que las células que puedan mantener sus funciones efecto horas. En este ambiente tenemos problemas. Primero es que las células tumorales son altamente plásticas y hay mucha heterogeneidad en términos de expresión, con lo cual tenemos más posibilidades de tener a escapar el tumor por pérdida o no expresión del antígeno de lo que hemos visto en las enfermedades y finalmente las células cartes, una droga viva cuando estamos a pacientes control. Sabemos que son una terapia muy potente y necesitamos mecanismos de control para evitar la toxicidad que puedan inducir estas células. Esto es un resumen de lo que se ha visto en los ensayos clínicos con células cartel. Estoy enseñando aquí los mejores resultados que se han obtenido para saber que están lejos de lo que vemos. En enfermedades dermatológicas uno de los primeros ensayos fue contra 2, en pacientes con cáncer de colon con metástasis, y este paciente, que se trató anteriormente en 2010, se trató con dos muy harta de células cartel que llevan un car-t contra cerdos. Basan su suma y se tocan estos que terminó con la muerte del paciente a los pocos días de ser tratado. Esto para un poco el campo pero poco unos años después desde que empezó este ensayo también contra 12 pacientes con sarcoma a dosis mucho más bajas, se dieron cuatro de 17 respuestas estables. Se vio que las células parte en la sangre de los pacientes analizados y en dos de los dos tumores analizados de que esta terapia era segura, este grupo siguió con estos ensayos clínicos. Con sarcoma, y recientemente ha publicado un reporte honra, una respuesta completa en un paciente de sarcoma que lleva en remisión más de 20 meses. Este paciente tuvo un relax a los seis meses y, pero consiguió una segunda respuesta completa al volver a ser tratado con células car-t, con lo cual hemos visto una evolución positiva a los alumnos o las pruebas, otros ensayos también relevantes en 2011, se publicó un ensayo contra géneros en neuroblastoma. Se vieron tres respuestas completas y la regresión tumoral lo relacionó con la persistencia de las células cartel. También se vio que, segunda otro ensayo permite ejercer en pacientes con cáncer de pulmón. Se vieron dos de 11 parciales y respuestas estables. Las células cartes se detectaron en el Tudor y también lo que se observó es que cuando analizaron los tumores cuatro de los tumores tratados analizados, se vio una disminución de la expresión, es otro ensayo muy interesante que se hace poco. También es un ensayo con pacientes, con glioblastoma tratados con el receptor. 13 las que se observaron una de respuestas completas y respuestas subjetivas después de múltiples infecciones inyecciones locales y finalmente en 2019 se presentaron los resultados de pacientes con cáncer es mi pasión en la pleura que expresan mezzo Carolina y se vieron dos de 14 respuestas completas por 14 respuestas parciales 14 estables los servicios para resumir sabemos que las células cartel puede persistir en la sangre principal preferida de los pacientes tratados buen llegar al tumor y pueden responder pero a respuestas antitumorales objetivas o completas normalmente observamos a este tipo de respuestas sabemos que hay una disminución o una pérdida del antígeno estamos creando diferentes ensayos y ahora lo veremos y también sabemos que las células car-t pueden tener toxicidades barrios y fuertes en el campo los tumores solo nos estamos centrando en mejorar este índice terapéutica de las células cancerosas las cosas que tenemos que tener en cuenta para mejorar este índice conocimos que centrar en seleccionar un antígeno de luna en evitar el tumor y ahora vamos a revisar cada uno de estos puntos empezando por la selección del antígeno el anticiclón que quiere que expresado en la superficie de las células tumorales no pueden estar presente ningún órgano esencial o célula esencial, todas las células tumorales deberían expresar, este antígeno o, alternativamente, que sea esencial para mantener el tipo tumor. La realidad es que a día de hoy encontrar antígenos ideales para crear tumores sólidos está siendo muy complicado, y la mayoría de los antígenos que estamos dando son antígenos que se sobre expresamente el tumor, pero pueden estar expresados a nivel fisiológico, también en tejidos, lo cual tenemos que jugar un poco con la ventana terapéutica. Para tener eficacia sin querer estos son algunos de los antígenos que se están dando en ensayos clínicos; podemos ver que prácticamente hay ensayos clínicos para todos los tipos de cánceres que existen, y algunos de los más comunes, por ejemplo, son una mujer dos o rorcual géneros; cuando es cogemos el antígeno de una parte de la toxicidad y otro, la posibilidad de que me quede, y que el tumor se escape por terminado. Por ejemplo, aquí podemos ver, estos son dos ensayos con diferentes en los que se tratan pacientes con glioblastoma, a que la izquierda tenéis caras contra el receptor 13 receptora Famelab, 13, a la derecha tenemos a cargar contra la versión truncada de ejercer, scr, y en las dos casos vemos cómo antes de la terapia un porcentaje más o menos elevado de células humanas, que expresan el antígeno, pero después del tratamiento, estas células. Esto es células positivas para el antígeno desaparecido. Esto es un mecanismo clásico de escape de las células car-t. Para evitar este mecanismo tenemos algunas opciones, como por ejemplo hacer cuáles son los que tenemos, dos caras que reconocen antígenos diferentes son solo que tiene dos scc, Google es diferente, que reconocen siempre que estén la célula tumoral. Uno de estos dos antígenos presentes la parte, se va a activar y elimina esto, que se están usando bastante hematológicos en tumores sólidos. También nos va a aumentar sustancialmente la toxicidad y añade. Hoy no hay tantas estrategias haciendo esto. Otra opción que tenemos es intentar inducir lo que se conoce como Previn, que está cuando las células cártel llegan a tumor y empiezan a matar las células tumorales; esto va a generar una inflamación en el tumor, y además la muerte de esas células tumorales puede terminar con la liberación de antígenos tumorales antígenos, que las pueden ser, las pueden coger las células presentadores de antígeno y presentar a las células que están en dos genes del paciente, que están intentando. Entonces, se cree que la muerte inducida por las células cartel podría llegar a inducir una respuesta inmune del propio paciente contra otros antígenos tumorales, lo cual estaríamos ocupando la muerte por las artes, con lo que la inducción de esta respuesta endógena, que nos iría muy bien para poder terminar de eliminar el tumor, intentar buscar estrategias que aumenten la eficacia de este epítome espray, por ejemplo, a poniendo, modificando las cartillas genéticamente. Para que quienes como el menor de 18 años están. Ahora vamos a centrarnos también en la tienes y tenemos unos cuantos puntos que tenemos que tener, el dinero para el tratamiento de tumores sólidos, que no vamos a estar eliminando las células b, por lo cual las células pueden generar anticuerpos contra el car-t. Se necesitaríamos dar ese humano o humanizado para prevenir la respuesta endógena del paciente hacia una una un anticuerpo Mourinho. También debemos optimizar el constructor sabemos que cada parte del car es muy importante para la eficacia final de este caso. Entonces tenemos que empezando por escoger con el dominio sumatorio adecuado, pero también el de membrana y la parte bisagra van a ser muy importantes para terminar, teniendo un caro, tenemos la opción de modificar genéticamente, los karts también para que expresen otro tipo de proteínas que puedan ayudar a hacer un tumor, por ejemplo, las citoquinas, de comentar o también por anticuerpos. Uno de es lo que se conoce como y lo ya independientemente de la ingeniería genética, a. También podemos estar los métodos de cultivo para generar células que sean más jóvenes y que tengan que sean capaces ya y de persistir en el paciente. Por ejemplo. Sabemos que las células estén en la memoria. Las células de memoria central persisten y son más eficientes que las células receptoras modificar nuestras comisiones de cultivo, o podemos hacer una separación por sorteo de estas células más jóvenes, y para que nuestro producto de la infusión de tratamientos, que ya vamos a centrarnos en el escape del tumor vamos a hablar un poco de lo que es la inmunosupresión y el escape del tumor. Previamente lo hemos tocado. Sabemos que los tumores sólidos no solo tienen células tumorales también, tienen otras, pero las modelos más famosas de tipo, 2, las células algunas horas, los fibroblastos asociados al tumor o las mayores supresores Chelsea. Todo esto va a hacer más complicado la función de las células. Cómo podemos luchar contra esta presión tumoral tenemos tres opciones. La primera es generar células car-t. Que no se eliminen específicamente estas células, y ya se han publicado ensayos con carácter un siglo. Las dos solos. La atracción que tenemos es. Sabemos que el micro y tumorales plástico poder revertir esta inmunosupresión, por ejemplo, con la liberación de citoquinas como ya hemos comentado, la edición son inflamatorias y nos pueden revertir la presión y finalmente podemos modificar las células cartel genéticamente para que sean resistentes a la inhibición para hacer esto, por ejemplo, podemos usar la edición del genoma para que estas zonas de de Bono o el receptor de Teresa o, por ejemplo, podemos hacer que estas células liberen anticuerpos contra todas estas estrategias también se están empezando a probar. Ya y con esto agradeceros vuestra atención y cualquier pregunta que tengan, muchas gracias.