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Hola, me llamo Felipe, pero soy el director de Hematología y terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra. Primero de nada quería dar las gracias a los organizadores por invitarme un año más a estar aquí con todos vosotros. Es pena que no podamos hacer este a esta reunión presencial, contra las ventajas que tiene, además de la interacción, pues siempre teníamos oportunidad de pasar un buen rato por las tardes y disfrutar haciendo otras actividades. En cualquier caso, espero que el año que viene ya tengamos ocasión de volver a la normalidad ya del todo, de volver a ser estas reuniones presenciales a mí me ha tocado hoy hacer de un poco de aforo de abogado, del diálogo y hablaremos de que quizá los casos no siempre son tan buenos como nos imaginábamos a estas alturas. Todos vosotros ya sabéis un montón de cosas sobre las células sobre las células cartel que os han ido explicando a lo largo de esta de las sesiones previas a la mía. Sabéis que se trata de receptores sintéticos, que tienen un diseño modular, y cada una de las partes, esos receptores tienen un papel concreto, como, por ejemplo, la región de reconocimiento del antígeno scc Uber o las regiones que transmiten más estímulos de estimulación o la activación del ejército; modificaciones en todos los tipos de regiones pueden conducir a mejoras en la eficacia de las de las células car-t bien sabéis que hemos pasado por una serie de generaciones de células, car-t los casos de primera generación, donde únicamente teníamos la región f, v, de reconocimiento del antígeno, y la región de activación del linfocito, te a segundas terceras, y cuántas generaciones, con las cuales hemos ido incrementando la eficacia de estas células, también identificando mejor los mecanismos de funcionamiento e incluso llevando a que tengan unos efectos adversos mayores o o diferentes. Todo ello ha conducido a que estos células car-t de segunda y tercera generación sean las que se han implementado en las prácticas, seguramente también estos días revisado algunos de los resultados clínicos de las células car-t. Sabéis que en la actualidad existen cuatro medicamentos, cuatro medicamentos de carteles dirigidos contra antígenos, 19 dos de ellos aprobados en España y otros dos que en breve serán aprobados y obtenido el precio de reembolso, y que también existe un medicamento de células car-t, dirigido contra células de pacientes con mieloma dirigida específicamente contra el antígeno veces. La realidad es que los resultados, siendo espectaculares y consiguiendo tasas de reemisiones en pacientes sin otras opciones de hasta el 80 el 90 por 100, la realidad es que la tasa de las tasas de curaciones en síndrome b, leucemias y linfomas oscilan entre el 30 50 por 100 de los pacientes tratados, mientras que en pacientes con mieloma a día de hoy todavía no se ha alcanzado un plato en las curvas de supervivencia de estos pacientes, con lo cual tampoco sabemos si realmente llegamos a curar a estos pacientes. La pregunta, por lo tanto, es cuáles son los mecanismos que subyacen esta resistencia al tratamiento y si somos capaces de identificar o idear nuevas estrategias que puedan vencer las resistencias. Por tanto, a lo largo de los próximos 15 minutos os voy a hablar de algunos. De los mecanismos de resistencia al tratamiento con células car-t que se han descrito. Los primeros mecanismos tienen que ver con la propia célula tumoral, qué mecanismos desarrolla la célula tumoral, para evitar ser destruida o ser matados por las células. Hoy por hoy sabemos que entre el 50 próximamente el 50 por 100 de los pacientes tratados con células car-t van a sufrir una recaída, y dentro de estas recaídas hasta la mitad de ellas, van a ser recaídas, en las que la célula tumoral, que volvió a crecer, deja de expresar. El antígeno, 11 de 19 se han descrito varios mecanismos por los cuales las células tumorales pueden tener una menor expresión, o incluso una ausencia de expresión de decimonoveno más frecuentes, la presencia de mutaciones, que conducen a la síntesis de una proteína truncada que no es capaz de expresarse en la célula tumoral, pero también existen otros mecanismos más más sofisticados y más sorprendentes, como el descrito por el grupo de Marco, donde lo que dieron es que la célula cartel. Perdón. Las células tumorales pueden ser también tras efectuadas el proceso de transcripción por el por el constructor, por por el cartel. Cuando este caso se expresa en la superficie va a llevar a que el antígeno. C 19 quede oculto por la acelga, y, de esta manera, las células no sean reconocidas. El otro mecanismo descrito es el mecanismo de, quizá incluso más sofisticado donde la célula, lo que hace reconocer la célula tumoral, pero capturar y fagocitar parte de ese antígeno, 19 procesarlo, y llevarlo a expresarlo en su superficie. Esto conlleva dos circunstancias o 2, 2. Como consecuencia. Se producen dos fenómenos, uno a célula tumoral, dejar expresar el antígeno, 19 o la expresión menor, cantidad, y además, las células de expresión, antígeno y 9, siendo sometida a la propia instrucción, al que se denomina una destrucción fratricida por parte de las células car-t, que reconoce cómo podemos soslayar este a estos mecanismos de resistencia. En primer lugar, generando dirigidos contra otros antígenos tumorales y una célula de las células de los pacientes con leucemia, como es el antígeno veintidos, y hay estudios en los que se ha demostrado que en pacientes que recaen con una recaída cede 19 positiva, pero hace 19 negativa. La administración de un anticipo de veintidos. Es capaz de abstenerse, 70 por 100 estos pacientes, conseguir una nueva remisión completa. Lo que también es curioso es que en los pacientes que consiguieron una remisión completa un porcentaje de ellos vuelven a recaer al principio, en principio alrededor del 31, 50 por 100 esas recaídas nuevamente pueden ser debidas a células, que en este caso ya no solo no expresan de 19 sino que dejan de expresar veintidos de alguna manera indicando que este mecanismo de regulación negativa de la expresión del antígeno puede ser un mecanismo común a muchos tipos de tumores. En otras ocasiones lo que se está haciendo es desarrollando que son capaces de reconocer dos antígenos tumorales 19 20 como es este caso en el que se consiguen tasas de respuestas completas por encima del 80 por encima del 80 por 100 supervivencia; eslóganes muy prolongadas; incluso en pacientes con recaídas, 19 positivas perdón, 19 negativas, un constructor todavía más complejos donde se dirige el car contra las células 19, 29, veintidos. En este caso no se han desarrollado ensayos clínicos y nuestros experimentos. Estos estudios se han hecho fundamentalmente en el laboratorio, utilizando los animales en los que se trasplantaron células tumorales, que no expresan, procede 19 o 20, veintidos y cuando estos animales los tratamos. Con estos nuevos casos dirigidos contra la triple diana, son capaces de eliminar la enfermedad, lo que no es el caso cuando dirigimos o utilizamos que van dirigidos contra una única de estas tres días. Este fenómeno de la regulación negativa de la expresión del antígeno también se ha visto en pacientes con múltiples en los que se han recibido tratamiento un bce mía, aunque parece que esta regulación es menos frecuente, las recaídas, vecinal, negativas o con baja expresión, son mucho menos frecuentes, en el caso de las plásticas agudas, pero lo que sí es verdad es que se ha visto que cuando se tratan pacientes con hielo más con caras de cme A se produce una disminución en la expresión del antígeno vez envía en estos, estos mieloma. Si esta disminución se asocia con una mejor respuesta, de alguna manera, el bce es una molécula muy particular que se produce, en la que se produce un siete desde la superficie y 100 plasma. La molécula se libera, hay una versión muy soluble que se libera en circulación, conseguir que las células tumorales y las células de miedo a unas mayores niveles de bce mía o que no se produzca ese sebin es positivo y puede tener un impacto sobre la sobre la eficacia del cartel. Por tanto, se han desarrollado estrategias en las que lo que se tratan es las células tumorales con más tasa, que son la enzima responsable de la liberación del en circulación, el plasma y mediante esta estrategia se consigue un aumento en la expresión de por parte de las células del mieloma, que probablemente puede tener un efecto sobre la eficacia del tratamiento, como se ha podido demostrar, en experimentos en animales ningún caso se sabe todavía si esto resulta en la mejoría de la eficacia del tratamiento en pacientes, aunque hay estudios ya en marcha ensayos clínicos tratando pacientes con células car-t contra. Déjeme ya en presencia de la tasa. El segundo tipo de mecanismo del que quería hablar son los mecanismos derivados de los resistencia derivada de mecanismos asociados a las propias células. Hoy sabemos que cuando el antígeno es presentado a los linfocitos, la célula presentadora de antígenos dos recintos naif son capaces de proliferar y empezar un proceso de diferenciación transformándose en células, centrarme en Boeing o incluso células efectuadas para finalmente transformarse en linfocitos -efecto que, con el paso con la, con la estimulación repetida por parte del antígeno, van a conducir a un estado de agotar todo este proceso de diferenciación y proliferación. Se asocia con una disminución en la eficacia antitumoral de los linfocitos. Utilizaremos también en base a distintos ensayos clínicos que la dosis de células células car-t en los pacientes puede guardar relación con la respuesta a la enfermedad, como se ha demostrado en pacientes tratados con leucemia y que también el grado de expansión in vivo, cuando las células son, tras ser trasplantadas en el paciente y de la presencia de determinados fenotipos de células, de, también se asocian con una mejor respuesta en pacientes tanto con leucemia, linfoblástica aguda linfomas y migas. En este estudio del Grupo de Caillou se pudo demostrar como un fenotipo en los linfocitos difundidos en las células sanas pacientes, un fenotipo asociado a extensa memoria la central memoria y se asociaba con una mayor tasa de respuestas completas y, por el contrario, un fenotipo asociado a agotamiento del linfocito esté a punto. Este agotados se asociaba con una menor respuesta a una menor tasa de respuestas completas. Por tanto, tanto el grado de expansión comercial o equipo gana guarda relación con la respuesta de la enfermedad a las células. En este sentido lo que se han hecho es desarrollar distintas estrategias dirigidas a conseguir un fenotipo más faro más favorable de las células mediante la adición de citoquinas, mediante distintas estrategias a inhibir los mecanismos de agotamiento de los linfocitos utilizando inhibidores de Check Point, por ejemplo, o incluso la utilización de fármacos epigenéticos, que se ha visto también, pueden guardar relación con un fenotipo más para ocupar. Hable con una mayor proliferación de linfocitos, como los resultados de un estudio reciente, donde en pacientes tratados con cárcel, 19 se pudo ver que aquellos que tenían una mutación en 2, una enzima que genético tenían. Una ventaja relativa, y conseguían expandir ese clon, que era el responsable de la respuesta en el laboratorio. Nosotros hemos trabajado en desarrollar una estrategia que favorece la proliferación de los linfocitos y la presencia de un fenotipo más inmaduro más favorable mediante la construcción de un de un receptor de una 15 tras membrana, que se coloca en combinación con el cartel. Lo que veis aquí son los resultados, resultados de estos experimentos donde tenemos nuestro car, quien lleva no solo el 19 sino también el receptor de 15. Unido a la membrana esto produce una señal, traduce una señal constitutiva, como si estuvieran en presencia de hielo 15 lo hemos comparado con un cárcel, 19 sin ahí el receptor del ahí pensé aquí como el hecho de utilizar el car-t 19 15. No disminuyen la eficacia de la transcripción en las telas patrones de ocho sin embargo, sí que aumenta significativamente la activación de esta molécula que traduce la señal de activación de linfocito. Cuando ponemos estos casos tanto el 19 como el 19 15, en presencia del antígeno, hace 19, se produce una activación de los linfocitos con liberación de interferón, y opina lo mismo cuando lo ponemos en presencia de células, que expresan 19, lo que es más importante, las los que llevan el car-t 19 el 15 regulan positivamente de alguna forma como mecanismo para inhibir o para impedir la apoptosis de estas células y favorecer su proliferación. Hemos hecho experimentos en animales sanos como sabéis el 19, uno de los efectos que va a tener este instruir también las células circulantes sanos. Entonces, cuando hemos tratado animales mediante estos casos hemos visto que los que llevan el antígeno de 15, 19 puntos, 15 son mucho más eficaces a la hora de eliminar las células b y son capaces de eliminar las durante tiempos muy prolongados, sugiriendo que su eficacia es mayor, y todo esto lo hacen sin necesidad de incrementar los niveles de citoquinas que podrían asociarse a efectos adversos. En un modelo animal de síndrome 12 19 positivo vemos también que es el que expresa hace 19 el 15, el que mayor capacidad tiene de eliminar las células tumorales y de prolongar la supervivencia de los animales sin que, por ello se produzca una mayor liberación de citoquinas, que estarían asociadas a hacer sin la presencia de síndrome de navegación sugiriendo que ésta puede ser una estrategia interesante de cara a desarrollar más eficaces. Junto a la posibilidad de mejorar el fin de los de las células del propio paciente, está la posibilidad de conseguir células de, de advertir de donantes sanos, conseguir donantes universales de células car-t los casos denominados genéticos, que tendrían ventajas significativas desde este punto de vista. Cómo se pueden desarrollar? Obviamente los tienen una limitación muy importante que van a ser células que reconozcan al tejido del receptor y vayan a poder contribuir a desarrollar enfermedad en Egipto contra se han desarrollado distintas estrategias para poder impedir o limitar este efecto adverso, sobre todo, basadas en la utilización de métodos de dicción génica que nos permiten modificar la célula, eliminar, por ejemplo, el receptor de pcr, o eliminar el complejo mayor de histocompatibilidad, y, de estas formas, favorecer que no puedan ser infinitos cartes universales que no tengan un efecto adverso. Designación de la enfermedad, en este sentido ya se han publicado los primeros resultados clínicos con un cartel editado mediante tecnología, talent donde lo que se hace es eliminar la célula pcr y el antígeno 52, e incluir un antígeno se debe estas células sean, se han generado células car-t a partir del dos de donante mediante un proceso de fabricación en el que, a partir de un donante sanos general, las células se generan. Los las células car-t se editan eliminando, como hemos dicho el rey, el 52, mediante tecnología talent. Estas células se expanden y se guardan para poder utilizarlas en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Recientemente se han publicado los resultados clínicos del primer del primer ensayo. Con estas células car-t, donde se han tratado veintidos pacientes y donde de forma general, sin entrar en muchos detalles y ha conseguido respuestas completas o respuestas concretas, sin recuperación, hematológica, en el 67 por 100. Estos pacientes con sugerencias globales a los seis meses mayores de 55 por 100, dando la prueba de concepto de que realmente se pueden desarrollar caras sin evidencia de que estos vayan a generar una enfermedad. Querría acabar de alguna manera, dejándolos con esta idea positiva, que me parece bastante gráfica, donde se se resumen de alguna manera. Los principales mecanismos de resistencia al tratamiento con células car-t la heterogeneidad tumoral, o la ausencia o la eliminación de los antígenos, contra los cuales van a responder el car, y cómo cambiando la especificidad del antígeno, o haciendo múltiples tardes, podemos eliminar este mecanismo de resistencia o contribuir a mejorarlo. La presencia de alteraciones en las células, que no sean capaces de expandirse y que sean capaces de persistir, puede ser estos. Estos mecanismos de resistencia a los podemos soslayar mediante la ingeniería de factores adicionales de hacer que las células car-t produzcan, y de 12, etc, o mecanismos llama, relacionados con la alteración en la función de las células derivada del medioambiente, que en este caso podemos tratar de revertir mediante la utilización de otros fármacos, como pueden ser rodadores, como pueden ser realmente la terapia car-t. Es una de las terapias más sofisticadas pero más valiosas con las que contamos en este momento. Que éste es un campo en el que solo hemos empezado a vislumbrar la punta del iceberg y los las expectativas de resultados clínicos son increíbles. Más. Quiero acabar dando las gracias a las personas que en mi laboratorio trabajan en los proyectos en los que estamos involucrados con células Cartes, la gm, pero donde se producen los académicos, así como las colaboraciones con hospitales de España, como el Hospital de Salamanca, etc. Con quienes colaboramos en el desarrollo de muchas de estas estrategias, finalmente, agradecer a todas las fuentes de financiación que nos ayudan a hacer estos proyectos y a los pacientes que participan en esta investigación. Muchas gracias.