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En primer lugar, quería agradecer a todos los organizadores del curso especial mente, José María Moraleda, por haber invitado a hablar de este interesante tema, que son las células nk como una nueva aproximación para el tratamiento de los dos tumores hematológicos. Nosotros, nuestro grupo, estamos trabajando sobre todo de mieloma múltiple, que es nuestra enfermedad, la que somos más expertos. Ya sabemos que en el mieloma múltiple tanto la progresión como la resistencia al tratamiento puede estar mediada por la alteración de la función de las células tumorales al efecto de las células nk, como sabéis, las células nk son unas células que son la defensa primaria frente a las infecciones y los y los tumores. Se basa en el reconocimiento de las moléculas, células que no tienen moléculas de clase uno en concreto. Menudo múltiples sufrieron está alterada por varias vías, una puerta que se reclutan células inmunosupresores, que inhiben las células nk como las células. Los tirones también están bloqueada la supervivencia de las células nk a través de moléculas individuales como pd 1. O en cajeros y expresados en las células de mieloma, también hay una una alteración en la presentación de procesamiento de antígenos, que hacen que disminuye la expresión de ciertos antígenos, que son activadores de las células nk. Finalmente, hay una serie de creación de ciertos factores que inducen la ciudad de células nk, como la mgf, beta o 6. Esto hace que que pueda ser reversible este alteración de la células nk con, mediante forma conseller, se sabe que algunos monoclonales anticuerpo anticuerpos monoclonales individuos de otros. Somos hoy mi activa o por la función de las células nk y también de forma indirecta podíamos activar estas células. Infundir células es hiperactivo y ser una fuente de inmunoterapia. Ahora mismo ya sabemos cómo de los mecanismos de resistencia a las células car-t, la modificado genéticamente que hemos visto mucho a lo largo de este curso, es la sesión segregación, de, de, o la eliminación de la vía con la disminución de la iss, la presentación de antígenos de clase, 1, que puede detectar la célula. Esto hace que, y que las células nk sean una son unas células que podrían ser activos en este tipo de células resistentes a las y y ser eficaces en enfermos que recaigan tras el tratamiento con células, cada cartel. Qué ventajas pueden tener? Las células nk, células y desventajas? Por supuesto, las ventajas son que tienen menos efecto fuera del tumor, evidentemente van a producir menos crs, porque no se produce esa hiperactivo acción del sistema, un antígeno, una célula nk, puedes eliminar varias células tumorales en la célula, solo una, y se puede usar en el contexto porque no producen enfermedad. Todo control contrarresta sin embargo tiene varias ventajas, como que son menos frecuentes en la sangre periférica, solo el 10 por 100 de las células periféricas o la atribución más complejas de una célula más resistente a la traducción. La actividad después de congelarse suele ser disminuida, y la parece que la puesta por este motivo a largo término, es buena. Evidentemente, hay menos especial experiencia que nosotros, nuestro laboratorio perdón. Recientemente, el año pasado se publicó un artículo muy importante en el uso de células génicas de decimonoveno provenientes de células nk de Cordón modificada genéticamente concede, decimonoveno usados frente a la leucemia linfática, crónica o linfoma, tenía una alta tasa de respuestas sin ninguna toxicidad al límite de dosis con difundiendo hasta uno por las siete células. Este artículo seminal ha hecho que se produzca un gran interés desde el campo de la célula nk, ahora nuestro hospital. En nuestro laboratorio estamos trabajando con varias moléculas, principalmente todas, dirigidas frente a mi Loma o antígenos, que están presentes en el miedo, como bce, media o 5. Estamos trabajando con células primarias enfermos con mieloma múltiple o leucemia con células nk. 92 es una línea celular de células nk proveniente de un tumor con células de cordón y con células de memoria. También estamos trabajando en desarrollo de modelos humanizados de mieloma para analizar el efecto de esos modelos Mourinho y también algunos mecanismos de resistencia, y, finalmente estamos. Tenemos la posibilidad de empezar para el año que viene. 2. Ensayos clínicos. Fase uno con células nk era uno de los primeros trabajos que realizamos con células car-t, en cajeros de células. Nk fue, fue este trabajo, que desarrolló la idea de nuestro laboratorio, en el que fuimos capaces de usar células nk primarias de pacientes de mieloma múltiple con una alta eficiencia. Al día seis conseguiremos el 43, el 43 por 100 de traducción, aunque la traducción de células era mucho mayor, un 80 por 100. Sin embargo, en los modelos celulares in vitro observamos que las células nk era una efigie de rojo; tenía una mayor eficiencia, células nk, y muchísimo mayor que las células car-t. También lo vimos en modelos filogenéticos y células en un modelo de ratón. También observamos que esta eficacia se mantenía las células nk, eran tener una eficacia mucho mayor que las células. En este modelo. También estamos trabajando en el cementerio de aguda. También somos capaces de traduce células primarias y la célula car-t en cajeros y, ya que las células de leucemia aguda como las de mieloma de cajeros de, que es un receptor activador de la célula nk, también estamos trabajando con la línea celular nk 92, que hemos dicho antes. Es una línea celular derivado de una tumor de células nk, y la podemos modificar modificado genéticamente cuando Óscar John Cage dos b y debe cme a veces me una proteína que expresaba las células maduras y las células somáticas, hemos visto que la actividad de estas células nk 92 veces es mucho mayor que la célula parental. Está relacionada con la sobreexpresión de usted. También hemos visto que se puede se puede hacer. Cal duales, con los dos carros, el desempleo y el caso de a la vez y con una alta eficiencia. Sin embargo, la actividad de ambos car es tanto el dual como si usamos otros con otro estilo estimulador como 27 es muy parecida. Sin embargo, el modelo Mourinho de mieloma múltiple hemos visto que, a pesar de que si no agradecemos las células nk 92, la célula nk 92, proliferaron de forma muy agresiva y matan al ratón y rodeamos, dejan de tener eficacia Farah, frente al frente a un mieloma. También hemos generado una la garganta y dos modificadas genéticamente con un suicida casi 9, que se trata de una molécula que somos capaces de eliminar, la incluso con eso somos incapaces de hacer que la célula nk 92, decide proliferar en el ratón, con lo cual este modelo es inviable en la clínica, aunque muy eficiente cargándose o destruyendo el mieloma múltiple. Es inviable la clínica, porque la célula nk 92. Es muy prolifera. También estamos trabajando con células o células inducidas de memoria. Qué son? uno de las limitaciones de las células car-t, nk o perdón de las células nk y de la es que es su. A falta de supervivencia a largo plazo, sin embargo, se ha descrito que este tipo de células de células nk puede vivir hasta varios meses en el ratón. Para ello se induce un fenotipo, nk memoria poniéndole un baño de citoquinas. Con entre los nominados 15 10, 12, 15 18 esto hace que estas células car-t adquieren un fenotipo de memoria y células nk que era un fenotipo de memoria y vivan considerablemente más esto hemos visto además que esta célula de memoria veces tiene cajeros de, tienen una mayor actividad tóxica que las células para entrar y también en los cultivos. También hemos visto que mediante estudio de toxicidad sobre células normales que no tolera las células normales de médula ósea y tienen un fenotipo, un fenotipo mediante que le confiere características, estén y de memoria. Finalmente, este nuevo proyecto que tenemos estamos desarrollando Karim vivo, que quiere decir que somos los que reconocen específicamente al punto mismo que tienen las células, o bien nk o o bien y podemos inducir in vivo e in vivo sin necesidad de producirlo. Estamos trabajando con dos con dos envueltas con cajeros y con un antivirus que reconoce cede ocho que hace que 2. 2. Para poder transportar las células tanto como por el momento tenemos experimentos preliminares en que somos capaces de traducir in vitro las células y también las células nk. Finalmente, también estamos generando células nk de cordón a través de una producción, es similar al resto. La verdad es que con la última nos confirma que las células nk son las de corazón, son las que mejor se traducen y más estabilidad tiene. Finalmente tenemos proyectado dos ensayos clínicos y tenemos financiación para hacerlo este año. El primero con cara de cajeros, dos D, para leucemia mieloide aguda en el que haremos un tratamiento perdón para leucemia, mieloide aguda y mieloma múltiple, en el que haremos un tratamiento de depresión, fusión de células nk, y en una escalada de dosis y en el que en estos momentos estamos valorando la producción de células nk. En nuestra sala también tenemos otro proyecto que va un poco va a hacer el siguiente ensayo clínico que solo para los de aguda en el que vamos a hacer un tratamiento con células nk, car, seguido de el enfermo, respondiera y como conclusiones decir que las células nk son una terapia celular muy prometedora que puede evitar la resistencia de las células car-t. Ti? Nosotros estamos produciendo de forma masiva células nk, es por células primarias de enfermos de mieloma múltiple. También estamos generando células car-t en el 92 que sin embargo no se pueden trasladar a la clínica; también estamos generando células de cordón con varios productos y también se pueden generar células nk de memoria. Esto es todo lo que quería contar en mi ponencia y también quería agradecer a todos a todos nuestros grupos que están trabajando en este área haciendo un excelente trabajo de nuestros colaboradores en el Ciemat la Universidad de Pensilvania en Children, en el Hospital de La Paz. Muchas gracias por su atención.