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Gracias a la Organización para la invitación de estar en esta sesión y este es el título de la charla voy a hablar de los principios de terapia con los receptores, con las células modificadas con receptores. En la última apartado semana, Juan Otero departamento de los conflictos de interés que tengo aquí y básicamente vamos a intentar explicar las ideas principal respecto a la inmunoterapia y sobre todo el cáncer también con algún concepto de respeto al trasplante y cómo las células juegan, un papel principal y, como también la terapia celular, completamente también con terapia génica, puede ser una terapia personalizada de primer orden y por último hablaré de los procesos en relación con la inmunoterapia -sexto, un tratamiento de enfermedades a través del sistema inmunitario mediante la estimulación del sistema, inmune una supresión o reequilibrio, el sistema con cambiando también sustitución aspectos de inmunoterapia, cuando no existe uno de los elementos pero básicamente a la inmunoterapia -se realiza ya hace muchos años con fármacos de muchos tipos inmunosupresores y potenciadores y últimamente ya también hace tiempo, sobre todo a través de los trasplantes con terapia celular. Básicamente hay que distinguir dos grandes grupos. La lógica donde hay un donante quedaba cero la inmunoterapia y la autora que es una inmunoterapia del propio a partir de las propias células del paciente, en cualquier caso el trasplante o las drogas están en medio diferenciando los elementos autónomos de los alojamientos. Los fármacos es lo que aplica en estos momentos para la mayoría de la inmunoterapia, celular considerarse terapias avanzadas. El concepto de inmunoterapia viene derecho a que, por ejemplo, en el cáncer, proceso dentro del organismo tenemos hasta el momento muchas diferentes alternativas, cirugía, terapia o radioterapia, que vienen desde fuera la inmunoterapia se basa en que el sistema inmunitario habitualmente ya es activo, ocurre es que cuando tenemos un tumor es que no la ha sido suficiente para desarrollar el tumor. Pues bien, lo que hacemos con la inmunoterapia es mejorar este sistema inmunitario, que tenemos esto realmente, un cambio de idea que tenemos especificar, que es interna y continuamente efectiva. Estos tres criterios son los que marcan lo que es la inmunoterapia y hace que sea un cambio revolucionario en el paradigma del tratamiento. De hecho, el tratamiento de las enfermedades sobre todo antitumoral tiene ya estos cuatro puntales, ya no solo la cirugía, a la quimioterapia como elementos fundamentales de tratamiento, sino también la inmunoterapia, es ya una realidad objetiva de funcionamiento, y sobre todo esto ha llevado a que en el 2018 estos dos investigadores obtuvieron el premio Nobel en base al desarrollo de una inmunoterapia, en este caso, mejorando la función interna de desbloqueando bloqueos, que existían y ha permitido ver sistema, inmune a su función, básicamente el e4, y pd1 como vías principales. En este hecho, como concepto principal de inmunoterapia de entender el cáncer también con un fallo de vigilar habitualmente los las células normales son reconocidas por la sistema inmunitario en un equilibrio que le llevamos tolerancia cuando existen mutaciones aparecen nuevas células transformación tumoral que inducen a que aparezcan, se producen porque hay nuevas cambios, dentro de células, con nuevas moléculas que inducen que el sistema inmunitario respondan generando una respuesta que en mayoría de los casos es capaz de eliminar, el cambio tumoral y eliminar los tumores. Lo que ocurre es que en aquellos casos donde esta eliminación no es correcta, aparece. El tumor, humor durante un tiempo se genera un crecimiento, pero dentro de un equilibrio al sistema inmunitario, aunque no es capaz de eliminarlo, mantiene controlado el tumor. De hecho, esto es uno de los motivos, por lo cual a pesar de la expansión de las células tumorales, que suelen ser más rápidos, los tumores tardan años en aparecer, no se nos de una manera muy rápida. Esta fase de equilibrio es importante tenerlo presente, aunque lo que vemos cuando aparece un tumor es una fase de escape del sistema inmunitario, está bloqueado por el entorno donde está el tumor, y el tumor crece y se reproduce lo que buscamos con la inmunoterapia, es pasar de esta tercera, es esta tercera del escape a la primera eliminación. Obviamente, cuando esto no es posible nos quedaremos en la fase de equilibrio, y esto también es importante tener presente cuando hablamos de inmunoterapia. Este es el esquema cíclico más característico de la respuesta inmune y que básicamente cualquier respuesta inmune, como podría ser una infección vírica en este caso a los antígenos que hay en los tumores, que son presentados, y generar una respuesta focalizada principalmente en los linfocitos. Que en este video podéis ver cómo un linfocito verde es capaz de matar las células tumorales en rojo y como una una va interaccionando y las vale con una capacidad eliminación de centenares de miles mejor dicho de células tumorales por cada linfocito; la clave por supuesto es que hay un reconocimiento, y es lo que conocemos como tumor, antígenos, tumorales, que nos que distinguir dos grandes grupos específicos del tumor, los asociados al tumor, en función de si solo estaban presentes el tumor entre las normales. También pueden estar, aunque estén principalmente al final, en cualquiera de los casos, si la función depende de estos antígenos tumorales y el reconocimiento por parte de los linfocitos. Todo ello pasará por una presentación anti -génica por las moléculas, moléculas humanos, mejorar esta función, es lo que busca la inmunoterapia, podemos actuar con fármacos que mejoren la función del sistema inmunitario o también con las células del propio sistema, y básicamente tenemos dos grandes grupos celulares involucrados a parte del tumor, donde podamos obtener los antígenos, tumorales. Están la inmunidad innata y, sobre todo, el papel que juegan elementos o presentadas de antígeno. Las células dendríticas luego estará cómo éstas colaboren con el sistema innato adaptativo, específico de los linfocitos, para que se células efectuara y su función de eliminación del tumor también células pueden estar involucrados, pues bien podemos coger células de cada uno de estos componentes y utilizarlos como herramientas como armas dirigidas para generar esta respuesta contra toma, siempre teniendo en cuenta que el tumor generar procesos de bloqueo para evitar el desarrollo y la inmunoterapia del cáncer con células. Ya tenemos desde hace muchos años el trasplante de progenitores hematoma poéticos o la fusión de un fósil del donante que borrarlo Genil; ciudad mina puede eliminar las células tumorales pero ya en esta década aunque algunas en que son anteriores, tenemos otras herramientas que son las que estamos marcando aquí. Algunas no han llegado a ser aplicadas con un demostrando una eficacia clara pero que seguro, en breve podrán ser puntales también parece que la terapia, car-t, aunque empiezan hablando muy ligeramente por la utilización de células dendríticas como elemento de generación de respuesta, han demostrado su efectividad en estudios, como este antiguo, con más de 3.000 pacientes donde se cogían todos los ensayos clínicos que se habían hecho es ligera, respuestas no muy importantes pero sí sin efectos secundarios y, sobre todo también la utilización de los linfocitos, después más dirigidos, estos linfocitos infiltra, antes de tomar ahora ya hace más de 30 años que el doctor Rosa empezó empezó esta metodología tratado, miles de pacientes con ellos, donde se cogen los linfocitos, ya están dentro del tumor, que si están es porque tienen receptores o pueden tener receptores contra el tumor, se expanden mi6, retornar, al tumor al individuo para que ataquen a tumores y consiguen respuestas claras en este tipo que en un fase 3, no desarrollado por el grupo del doctor Rosell, por un grupo europeo en Dinamarca en colaboración con un grupo holandés holandés demostraron en fase tres efectividad de casi un 40 por 100 de respuestas en melanoma metastásico, los tres tienen este proceso, le cogen los linfocitos, se extraen y con paciencia, se expanden hasta miles de millones, para volverlo a este esquema lo veréis su incómoda, posición o como base a lo que es. La respuesta de los casos se tiene que hacer en condiciones de buena práctica de producción gm, porque se trata de. Se considera un fármaco a nivel regular. Los casos aparecen como alternativa a generar un receptor; a tener un receptor control tomó el concepto, viene el siguiente. Esto es una película antigua, donde podéis ver un linfocito en el centro eliminando una célula tumoral, y a base de esta imagen lo utilizamos. Esto como base para hacer el dibujo que a continuación podéis ver dónde podéis encontrar las moléculas que están involucradas entre el linfocito de la célula tumoral, estando receptor de células del receptor específico en el centro. Pero donde hay segundas y terceras señales que cuando nos fijamos más en las moléculas, tienen por un lado, receptor de células como prueba, señal que la. Pero tenemos moléculas de la sinapsis como 11, 28 otras. Que nos dan señales de proliferación y producción de citoquinas y, sobre todo, importante en humanos de mantenimiento de las células de supervivencia, y que parecía una molécula, cuatro no bebe, o 137, que luego aprecia el concepto de modificaciones mismo de los linfocitos para que tuvieran un receptor empezado, obviamente, poniendo un receptor de células que pueden reconocer los antígenos dentro de histocompatibilidad moléculas hla, pero hay un polimorfismo muy alto, se vio enseguida que esto tenía una serie de limitaciones, aunque se está desarrollando. En la actualidad ya hay varias empresas desarrollando específicos para diferentes aplicaciones tumor. Por eso, se pensó un receptor que no necesitaba las moléculas de histocompatibilidad para reconocer los antígenos, que son los anticuerpos, y para eso se utilizaron anticuerpos que desgraciadamente, el linfocito escenas son capaces de señalizar y activar estos linfocitos y por eso se tuvieran que combinan con regiones de para los linfocitos, quedando esta molécula quiméricos. El proceso es equivalente al que habéis visto de los cielos, inicialmente, con la diferencia, que hay un paso intermedio de los linfocitos que no vienen del tumor, sino que vienen de la sangre, son introducidos o son modificados genéticamente. Con un vector o por edición génica en este caso vector que inducen la expresión del receptor, pero luego es el mismo proceso, es funciones de infusión para dirigir contra un tumor, estos hombros, a partir de esta molécula quimérico trozos del anticuerpo era el receptor celular, éste se generó un modo célula que sea marcar con el que tiene las zonas para hacer que estas células tienen su receptor de linfocitos -t. Es normal que tengan un receptor quimérico, un kart que sea capaz de reconocer las células tumorales; esto evoluciona de cara, es de primera generación consola. La primera señal del tecer 12 3, que generan acars de segunda generación donde se pusieron dominios de señalización con 11, 28 que se quedaba segunda señal o hasta de tercera generación para garantizar la supervivencia. Lo que ocurre es que en los de segunda generación, si os fijáis ya se pueden obtener solo con una molécula de 137, 4, que es el que además nos puede dar señales de supervivencia. Está hecho. En la actualidad los que se han ido aprobando se están siendo utilizadas en una segunda generación, se plantean caras de cuarta generación. En base a combinar estas estructuras de Carlos segundo, de tercera, con otros genes, combinar otros genes en la misma construcción como oxitocina para que se produzcan a mejoras en la funcionamiento algunos constitucional llamado oxitocina puedan ser anticuerpos. Pueden ser toxinas, pueden ser cualquier final producto produciendo Oscars, como habéis visto tiene dos productos. Se considera al final el producto celular propiamente el, que es un producto que se obtienen las normas de Terapias avanzadas que lo equiparan a un fármaco y tienen, por un lado, la producción Jémez, la producción de los virus, y, sobre todo el producto en sí que es la bolsa o el vial que tenga las células. Esto en el caso de un kart dirigido contra 19 ya con miles de pacientes, ha demostrado eficacia en diferentes cuadros. No ha sido otras opciones de tratamiento de leucemias y linfomas. Han habido aprobaciones de estos productos para diferentes compañías, como podéis ver aquí diferentes indicaciones, llegando incluso a ser aprobado un producto para a mieloma múltiple, y nosotros con el objetivo de tratar nuestros pacientes, desarrollamos nuestro, con un estudio preclínico, que nos lleva a un estudio clínico para hacer tratamientos al lado del paciente que nos ha llevado al final, después de pasar por la agencia, esperaban medicamento a la aprobación por parte de la Agencia, porque los resultados en ha demostrado eficacia bajo el concepto de excepción hospitalaria. Ahora estamos buscando cómo ir un paso más allá del producto desarrollado a partir de un anticuerpo que teníamos hace más de 30 años. La tres b, uno nos ha llevado a una producción localizada al lado del paciente, con un equipo por transacción, con un vector, legitimidad por eso. Tenemos, por un lado, la producción del virus, pero también se hacen en condiciones, y la propia producción de los casquetes, los que habéis visto en nosotros, esquemas que es donde están las células gracias a que tenemos en el hospital dos instalaciones. La instalación dentro del hospital para las células de una sociedad a la universidad que está al lado del hospital en la Facultad de medicina podemos hacer ambos elementos, y esto es una imagen de la producción que hacemos de estos momentos. Llevamos sin duda el aspecto más importante de todo el proceso, los profesionales, más de 170 profesionales implicados, donde no solo en este caso hematólogo, monólogos, gente de producción. Tenemos también a la dirección que siempre desde un principio y muchos otros grupos que nos han dado soporte para hacer un ensayo que primero pasó por una sola infusión, luego pasa a una dosis fraccionada, que nos permitió demostrar una disminución de los efectos secundarios y una efectividad, como podéis ver en estas gráficas, donde cada línea, cada, cada reta es un mes y cada línea es un paciente, siendo verde cuando hay respuestas completas, y puedes ver que excepto en un último caso donde hubo, no hubo una respuesta completa sino parcial. Al final queda algo recaída cuando sean rojos, recaída, o es que hay células tumorales, y en general todos estos resultados que se sintetizan en estas gráficas que son equivalentes a la de otros grupos y que lo que nos ha permitido obtener esta autorización de uso por parte de la Agencia Española del Medicamento en un producto de para terapia, en este caso en el ámbito de leucemia linfoblástica aguda de todo esto ha sido posible a la diferentes civilizaciones, y ahora estamos en este paso de producción bastante manual. Intentamos mejorar con una producción más extendida y con más capacidad, y esto es todo. Ahora tocaría el tiempo de las preguntas. Muchas gracias.