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Hola buenas tardes. En mi presentación os voy a hablar esta tarde. Sobre el covid 19, la covid 19, la enfermedad, que produce el coronavirus dos os hablará en la segunda parte del desarrollo de distintas vacunas. Este trabajo lo hemos hecho en el Centro Nacional de Biotecnología del csic; los virus son grandes generadores de variabilidad genética, hay que tener en cuenta que solo en el trato humano ahí pueden haber 1.200 virus distintos, el número de partículas virales por mililitro de agua; oscila entre 60.254 millones; en distintos lagos de Alemania, según lo limpio mediante el intercambio de genes entre el genoma de los y los virus; éstos promueven la mayor evolución conocida entre organismos superiores. Los virus humanos por ello, se están reinventando constantemente a sí mismos, mediante un proceso creativo no superado, por otro mecanismo de la naturaleza. Pero cuáles son las consecuencias? Las consecuencias es que los virus, que suelen ser específicos de especie, como generan tantas variantes porque no hay dos virus derivados del mismo progenitor que sean iguales, que al final, hay una variante que puede entrar en otras especies y entonces se produce el salto del cruce de la barrera de las especies. Esto ha hecho que distintos virus como el ébola, el chikungunya temidos del Nilo Occidental, el dengue el zika y, por supuesto, los coronavirus haya saltado de la barrera de las especies, desde los murciélagos a mamíferos, pequeños intermedios, y, de ellos al hombre. Los virus se pueden transmitir por muchos lectores, pero hoy voy a restringir mi presentación, aquellos que se transmiten por murciélagos y también por personas, como son los coronavirus. Hoy en día, los coronavirus se clasifican en distintos géneros, el alfabeto delta. Sí lo infectan. Distintos animales del género Gaza, por ejemplo, infectan. Animales domésticos y el hombre nos veta ratoncitos; animales domésticos y el hombre, los del Delta animales silvestres, y el nombre de los Epsilon los murciélagos y los gamma, infectan a casi todas las aves. Pero el punto interesante de esta vía positiva es que todos los virus que infectan todos estos animales proceden de los murciélagos, y esos murciélagos están volando en este momento en todos los continentes, incluido el europeo, y, por supuesto, también en España, y nos transmiten todos estos virus. Pero como estos murciélagos los tenemos todos encima, pues lo normal es que pueda haber otra epidemia con estos virus o peor. Una pandemia con la que hemos tenido ahora con el virus del 2019 los coronavirus tienen la estructura que podéis ver aquí a la izquierda con las del bidón que se le sirven para unirse al receptor de la célula y, en total se conocen hasta hoy siete coronavirus humanos. Los cuatro primeros se descubrieron en torno a los años 60 más recientemente. Son los que están en negros, y los que están en rojo son los mortales para el coronavirus, el mes de Oriente Medio y el dos en esta tabla, o resumo, para que tengáis unidad global de las características de estos virus; el coronavirus, que apareció en el 2002 en el sudeste de China, infectó a 8.000 personas matando. En torno al 10 por 100 de ellas y se disemina por 29 países el mes, pero nadie apareció 12 años después. En 2012, a lo largo de todos estos años, desde el 12 hasta el 21 ha infectado poco más de 800 personas, pero ha causado la muerte al 37 por 100, al 37 por 100 de ellas se ha extendido por 27 países, sea que es un virus muy peligroso, pero que afortunadamente no se transmite bien, como lo hemos resumido y esas coronavirus del 2002 que apareció a finales del 2019, sin embargo, ha infectado ya a más de 182.000.000 de personas. Ha matado a en torno a 4.000.000 causa una mortalidad, pues la más baja, el dos por 100. Pero tanta gente, pues al final acababa, acaba matando a muchas personas y se ha extendido por 200 veintidos países. Por eso es una pandemia, el primer sars en 2002 apareció en el sudeste de China, en la provincia de Guangdong, y luego se pudo ver que lo transmitían tres especies, pero principalmente las metas, y esto es porque la Organización Mundial de la Salud solicitó que se casase en la zona de Hong Kong todo animal, que se moviese y se analizaron 150 especies distintas y las que llevaban más carga viral. Eran las siluetas que la carencia de eta en su esta sea aquí o se considera una delicatessen, y fue la que transmitió el virus al hombre, pero lo que se observó en seguidas, que el virus en las ventas variaba muy rápidamente, su genoma, lo mismo, que ocurría con el virus en el hombre, y eso lo que indica es que ese virus no estaba adaptado a estas dos especies. Por eso, evolucionaba para adaptarse el reservorio natural, se vio posteriormente que eran los murciélagos, que constituyen el gran reservorio en todo el mundo. El segundo virus coronavirus mortal para el nombre, procede de Arabia Saudita y se expandió por los países limítrofes, y, además, por Corea del Sur. Este virus es el más mortal de todos estos coronavirus mortales, pero se transmite muy bien del camello al hombre, pero no de hombre a hombre; no es que no se pueda pasar de hombre a hombre, pero es en recintos cerrados, cerrados, como son las habitaciones de hospital, donde hay concentrados cinco o seis pacientes y ahí en esas condiciones de alta densidad de virus en el ambiente no puede transmitir, pero lo normal es que lo transmitan; los camellos camellos, el virus del sars dos aparecido recientemente, como dije, viene de los murciélagos; también se ha especulado que el vector intermedio sean los pangolines o las serpientes, pero esto no ha quedado totalmente demostrar. Qué es lo que ocurre? Cuando uno de estos virus del patógeno para el hombre nos invade -lo hace preferentemente por vía respiratoria -y aquí se representa una. Lo que sucede es que el virus infecta las células epiteliales de estos albinos, pero también los macrófagos; esto se estimulan y empiezan a secretar, unas citoquinas, muchas de las cuales son químicas atrayentes. Estos factores que atraen, por ejemplo, a los pedófilos, que se desde los capilares. Que están en el entorno de estos aldeanos y cuando entran estén muy activados y destrozan todas las células infectadas, como son las células epiteliales de violó, pero también matan, destrozan al virus, pero también llegan a destruir células no infectadas. Toda esta sito finas causan lo que se llama una tormenta de citoquinas, lo que produce una hiper- inflamación, que llegan todos los pulmones, lo que se denomina el edema pulmonar y hace causa la muerte tanto de los animales como de las personas. Cuáles son las propiedades del coronavirus dos que considero más negativas? Este virus al principio se puede esconder en un elevado número de las personas infectadas, causando infecciones asintomáticas frecuentes y, por tanto, no se puede detectar y continúan las personas infectadas distribuyendo, por otra parte, alteran la respuesta inmune y llegan incluso a inducir al inmunidad contra sistemas de defensa como la producción del interferón 1. Además esta para mí es la peor propiedad del virus de todas las estrategias que tiene para combatir a nuestras defensas. Es el mismo del virus que se debe a que la proteína es de las películas de este virus se incorporaron cuatro aminoácidos básicos. Que incluían un sitio de corte neolítico por una la que es esencial para que el virus no solo pueden interaccionar con el receptor de la célula, sino que por el corte, pero éste se active la proteína de las gulas y pueda penetrar dentro de la célula. Esto lo que ha causado es que, frente a lo que ocurrió en el año 2002 que el sars uno infectaba pulmones, intestino básicamente el del 4.000, 19, el actual, además de estos tejidos, pues todos los órganos del cuerpo porque en todos estos órganos existe la que puede producir el procesamiento, y eso hace que cuando el virus sale de la célula infectada ya sale activado para que la proteína es en las películas no solo es una el receptor celular, sino que, además que pueda penetrar el virus en el interior de la célula. Eso causa que cualquier órgano que considere los riñones, el cerebro, corazón verde, venas en las zonas del aparato respiratorio. Las zonas bucales, la, incluyendo la lengua, el páncreas también se pueda infectar por este virus; de hecho, causa más de 50 patologías. El resumen es que en la parte izquierda de la positiva representó el virus, y esta es la proteína de las células del vídeo y esta proteína interacciona con el receptor de la célula. Esta relación en las tasas el receptor, hace dos que reconocen la proteína de las, pero si no se procesa la proteína ese producto no entra el virus en el interior de la célula, ellos, porque para esa internalización, si extendemos lo que es la estructura atómica, la una estructura compacta de la proteína ese y la parte morada corresponde al receptor celular. Si no hay un corte, pero si extendemos esta proteína y consideramos que esto es la proteína, ese hacia la mitad del mismo, hay un corte que se procesa por la y se tiene que cortar en una primera etapa para que se fusione la superficie del virus con la superficie de la célula y luego se tiene que dar otro corte más en el punto ese dos prima para que la infección sea completa. Qué es lo que ocurre cuando estos virus no se infectan? Lo primero es que la respuesta inmune innata. Se reduce en su calidad y hay bajos niveles de interferón, uno de interferón, 3, pero esto es muy importante porque ya sabéis que, cuando hay una infección viral las defensas que nos llevan estos sin interferón es aparecían a las cuatro horas, y las estrategias del virus es inducir una autoedición y inmunidad contra el tercero, no eliminando, una de nuestras defensas, inmunológicas más importantes. Además, se produce una patología muy grande que se produce por la exacerbada, liberación de citoquinas inflamatorias de distintos tipos. En este proceso hay una serie de citoquinas como 9, etc. Todas estas, que están en rojo, que tienen capacidad quimio atrayente para linfocitos de varios tipos como células nk, y también se reclutan y macrófagos y neutros, y los que cuando llegan a los pulmones liberan factores que son por inflamatorios, como digo, y todos juntos producen esta inflamación pulmonar edema y muerte. También hay una disfunción en la producción de anticuerpos contra el coronavirus 2. Destacaremos un hecho que sobresaliente. Hay pacientes que se infectan de una forma excelente, pero luego se recuperan, mientras que otros infectan y se mueren. Ambos tipos de pacientes producen el mismo nivel de anticuerpos. Pero mientras que uno va contra la proteína de las células y neutralizan al virus, los otros que son los producidos en los pacientes que mueren van contra una proteína interna, la que no induce anticuerpos neutralizados que hacemos para combatir esto, producir vacunas, hay vacunas que haga, pongo aquí una lista breve de muchos tipos que son inactivas basadas en las partículas virales, activadas químicamente o en proteínas derivadas de las mismas o vacunas, basadas en virus vivos, atenuados que son altamente génicas, pero tienen el problema de bioseguridad, porque son virus atenuados que siempre pueden revertir a virulentos, hay otras que están basadas en vectores virales, como los adenovirus, esta es la que hace hasta Séneca y la de Johnson Johnson hay otras basadas en mensajeros que expresan la proteína es de las. Estas son las que produce moderna y Fashion; por ejemplo, el inconveniente que tienen es que estos no son y, por tanto, se producen en que hay que dar muchos por qué no se amplifica. Por eso nuestro laboratorio nos decidimos a producir unos derivados del genoma del virus que se auto amplifican entre 1.005 1.000 veces, por tanto, dando una pequeña cantidad se produce mucho errónea, que da no solo la producción de proteína ese sino otras proteínas del virus, lo que induce una fuerte respuesta inmunológica. Estas vacunas se clasifican en estos tipos, que os he dicho, pero en la Organización Mundial de la Salud tiene registrada unas 182 de todas ellas que se producen por distintos procedimientos solamente hay cinco que están basadas en como hacemos nosotros en el laboratorio como hemos llenado estaba pues porque en nuestro laboratorio nuestros objetivos será analizar las bases moleculares de la virulencia, porque los virus no son virulentos; sí que es mucho, son si tienen genes de virulencia que lo que hacen normalmente es contractual inactivar las defensas del huésped; por tanto si los identificas y los eliminas el virus, se atenúa y un virus atenuado es una vacuna impotencia. Para poder hacer este trabajo desarrollamos dos herramientas, y generamos un clon incentivo para poder aplicar ingeniería genética, y eliminar distintos genes que sabemos que no son esenciales. Para la replicación del mismo y el otro es un modelo animal experimental, que haga los ratones susceptibles a este virus, que es humano, no de ratón. Tenemos que trabajar en condiciones de alta seguridad porque es muy peligroso, y cuando empezamos a eliminar estos genes comenzamos por el de la dio hoy a limitar esto, porque aquí hubo un trabajo de eliminación de muchos genes, una 1. Esta proteína se expresa en el plasma de las células infectadas muy abundantemente, como podemos ver por la fluorescencia específica y el virus, si la ley denominamos el tae frente al virus silvestre. Era aemás y cuando infecta amamos a ratones, hicimos una observación muy importante, y es que los pulmones de los ratones infectados a cuatro seis días después de la infección, vimos que los pulmones estaban muy limpios y funcionales, mientras que si llevaban el gene había una infiltración enorme y a día seis se observara, se observaba un claro de pulmonar. Entonces pensamos que esto podía ser un candidato a vacuna y efectivamente, así fue. Lo que hicimos fue inmunizar ratoncitos, un virus que le faltaba el género y tres semanas después, y si hicimos un desafío con una dosis letal del virus, si no estaban inmunizados rápidamente, después de infectar descendían su peso y cuando seguíamos la letalidad viendo el porcentaje, supervivencia a los cuatro días, era ser; sin embargo, si lo sabíamos vacunado con este virus en el que habíamos eliminado el género, son las líneas rojas. Veis que el 100 por 100 de los ratoncitos su perfil sobrevivía. Esto lo pudimos repetir con el virus Mersin, y me voy a centrar por razones de no informar de los detalles de la vacuna que estamos haciendo. Para esas dos que es muy parecida a la que hicimos ya con mucho éxito para el mes por una virus que venía de Oriente Medio, estos ya no les podemos llamar virus a los queremos quitado el gen, en el caso del virus mes. Por qué no se pueden propagar de una célula infectada a la vecina por eso, si no se propagan los virus es muy seguro, no puede revertir por el hecho precisamente que se pueda propagar, sin embargo, cuando analizamos su replicación del genómico mensajeros las columnas rojas vemos que, a pesar de que el mosquito Gene, se propaga y, pero esta es otra muy importante cuando estén estudiamos si se podían diseminar las columnas naranja a tres seis días. El virus no se puede propagar ya no es un virus, es un replicó, que es un candidato a vacuna, pero eliminamos más genes porque cada uno de ellos eliminamos, continúa contribuía a la atenuación del virus, y uno o 2, cuatro o cinco creamos virus atenuados, que no se diseminan. Comprobamos que se amplifican las columnas naranjas y que mensajeros las columnas naranjas y por eso analizamos si estos podrían proporcionar protección, y esto fue el caso. Si no infectaba a los ratones cuando los una dosis letal perdían peso rápidamente, y al día siete habían una supervivencia de cero si os habíamos inmovilizado. El peso aumentaba y la supervivencia era el 100 por 100 por tanto teníamos un candidato a vacuna, y me quedan un de diapositivas cuando una célula y la seguimos microscopía electrónica, y ésta ha sido infectada con el virus silvestre, en el plasma de las células infectadas. Se producen unas vesículas llenas de virus, pero cuando lo hemos quitado la proteína E también se producen unas partículas análogas a virus. Llamamos que son la base de una de las formas de la vacuna que utilizamos cuando con ellas producen una inmunidad esterilizar, que quiere decir que con una sola dosis, cuando sometemos a después de la Anunciación, sometemos a estos ratoncitos a un desafío, el virus no puede ser nunca, no como las vacunas actuales que se están aplicando y hemos generado. Esta es la positiva. Dos versiones. Una químicamente definida basada en estas que os he dicho, estas partículas ibéricas son muy génicas y en el interior llevaban el pero hemos obtenido otra. Otra tipo de vacuna que está basada en el mismo replican errónea que para estabilizarlo administrados -protegidos por un polímero que hace que se formen nanopartículas, en las que él errónea queda protegido. Frente a las degrada y estos dos versiones las estamos ensayando ahora en la protección con animales ratones, de momento, luego vendrán hamsters luego, monos macacos y, si todo va bien, pasaremos a ensayos clínicos en fase. Solamente agradecer a los colaboradores de mi laboratorio los que están en blanco, a jugar un papel fundamental y también otros colaboradores del Centro Nacional de Biotecnología, y, particularmente, a la colaboración de nuestro colega Hernández, de la Universidad de Ayora, que completó la producción de los animales transgénicos susceptibles al virus. Pues muchas gracias por vuestra atención y estoy a vuestra disposición por si queréis realizar alguna pregunta. Gracias.